Зниження рівня ЛПНЩ нижче ніж 70 мг/дл зменшує ризик повторного інсульту
Зниження рівня ЛПНЩ нижче ніж 70 мг/дл зменшує ризик повторного інсульту Лікування пацієнтів із досягненням нижчих цільових рівнів ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) після ішемічного інсульту атеротромботичного генезу спричинило меншу кількість повторних інсультів або великих серцево-судинних подій порівняно з більш цільовими значеннями ЛПНЩ, навіть попри те що міжнародне дослідження було достроково зупинено через проблеми з фінансуванням.
«У дослідженні Treat Stroke to Target (TST) ми показали, що в групі пацієнтів з атеротромботичним інсультом досягнення рівня холестерину ЛПНЩ менше ніж 70 мг/дл супроводжувалося зменшенням частоти повторних інсультів чи інших великих судинних подій на 22% порівняно з групою, в якій цільові значення ЛПНЩ досягали показника між 90 і 110 мг/дл», — коментує провідний автор доктор П'єр Амаренко, керівник Відділення неврології та центру інсульту лікарні Біша в Парижі, Франція. «Ми уникнули більше ніж одного повторного інсульту, або іншої великої судинної події з кожних п'яти», — додав він.
Висновки дослідження були оприлюднені під час сесії досліджень, перерваних на пізній стадії, засідання Американської асоціації серця (AHA) 2019 року та одночасно опубліковані онлайн 18 листопада 2019 року в New England Journal of Medicine.
Під час обговорення результатів Мітчелл С. В. Елкінд, президент Американської кардіологічної асоціації, назвав висновки дослідження стратегією, "що підтверджена практикою", якої чимало кардіологів уже дотримуються при лікуванні пацієнтів, що перенесли інсульт. «Дослідження TST є тільки другим випробуванням, яке було проведено в неврології щодо профілактики інсульту з використанням статинів та ліпідзнижувальної терапії, і саме це робить його обнадійливим та реальним кроком уперед», — сказав він в інтерв'ю.
Для досягнення цільових показників ЛПНЩ 2/3 пацієнтів отримали терапію статинами у високому дозуванні, а решта отримували комбінацію високих доз статинів та езетимібу. Значного збільшення частоти внутрішньочерепного крововиливу між групами з нижчими та вищими цільовими показниками ЛПНЩ не спостерігалося.
«Тепер гайдлайни мають перейти до рекомендацій досягнення цільового рівня холестерину ЛПНЩ менше ніж 70 мг/дл у всіх пацієнтів із доказаним ішемічним інсультом атеротромботичного генезу», — вважає доктор Амаренко, який також є професором неврології в Університеті Дені Дідро Паризького університету.
Гайдлайни Американської кардіологічної асоціації /Американської інсультної асоціації рекомендують інтенсивну терапію статинами після атеротромботичного інсульту, але не вказують лікарям-практикам цільового рівня холестерину ЛПНЩ. «Насправді більшість пацієнтів отримують недостатню дозу статинів», — пояснює доктор Амаренко. Наприклад, попри те що 70% пацієнтів отримували статини, середній рівень холестерину ЛПНЩ був 92 мг/дл у реальному реєстрі.
TST є першим великим дослідженням для оцінки лікування з використання цільових рівнів ЛПНЩ у популяції пацієнтів, які перенесли ішемічний інсульт, з моменту закінчення дослідження SPARCL у 2006 році. SPARCL було першим рандомізованим контрольованим клінічним дослідженням, метою якого було визначити, чи може щоденна терапія статинами знизити ризик інсульту у пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА). SPARCL продемонструвало зниження ризику на 16% при вживанні аторвастатину 80 мг щодня в порівнянні з плацебо і подальше зниження ризику на 33% серед пацієнтів зі стенозом сонної артерії протягом п'яти років. Проте трохи раніше було висловлено певну занепокоєність щодо безпеки, коли post hoc аналіз показав підвищення ризику розвитку внутрішньочерепного крововиливу під час лікування статинами, хоча подальші аналізи свідчили про те, що знахідка, можливо, була випадковою.
Для дослідження TST доктор Амаренко та його колеги включали учасників у період з березня 2010 року до грудня 2018 року в 61 центрі у Франції. У 2015 році дослідження було розширено, коли до нього було включено 16 центрів у Південній Кореї. Науковці оцінювали учасників після перенесеного ішемічного інсульту або ТІА з ознаками атеросклерозу. Артеріальний тиск, відмова від паління та цукровий діабет добре контролювалися пацієнтами в дослідженні. Доктор Амаренко та його колеги випадковим чином розподілили 1430 учасників у групу з низьким цільовим рівнем холестерину ЛПНЩ, менше ніж 70 мг/дл, і ще 1430 — у групу з вищим цільовим рівнем ЛПНЩ до 100 мг/дл. Оцінки проводилися кожні шість місяців і до одного року після того, як до дослідження приєднався останній пацієнт.
Можливе було лікування будь-яким доступним на ринку статином. За необхідності до терапії додавався езетиміб. Загалом 55% пацієнтів не вживали статинів на момент початку участі в дослідженні. Дослідження було зупинено в травні 2019 року через труднощі з фінансуванням. На той момент науковці документували 277 подій для аналізу, хоча їхня початкова мета полягала у досягненні 385.
Первинною кінцевою точкою цього дослідження була сумарна частота таких серцево-судинних подій як нефатальний інсульт, нефатальний інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія з наступною терміновою коронарною реваскуляризацією, ТІА, за якою відбулася термінова реваскуляризація сонної артерії або серцево-судинна смерть, включно з раптовою. В результаті частота серцево-судинних подій була 8,5% у учасників в групі нижчого цільового рівня ЛПНЩ проти 10,9% у учасників вищого цільового рівня. Це спричинило зниження відносного ризику на 22% (скориговане співвідношення ризиків, 0,78; 95% ДI 0,61–0,98; P = 0,04). Загалом 86% учасників мали ішемічний інсульт, підтверджений МРТ або КТ. У цій групі відносне зниження ризику становило 33%, «що означає, що ми могли б уникнути однієї третини повторних великих судинних подій», пояснює доктор Амаренко. Крім того, нижчий цільовий рівень ЛПНЩ був пов'язаний з відносним зниженням ризику на 40% серед людей із цукровим діабетом.
Проте раннє припинення дослідження «послабило результати, і тому вони мають бути прийняті з обережністю», сказав доктор Амаренко. Крім того, кількість геморагічних інсультів істотно не відрізнялася між групами. Було зафіксовано 18 таких подій у групі нижчого цільового рівня ЛПНЩ і 13 — у групі вищого цільового рівня. «Це чисельне збільшення частоти розвитку внутрішньочерепного крововиливу було зафіксовано серед корейських пацієнтів, і пояснення цього ми дамо найближчим часом», — пояснив доктор Амаренко.
Цікаво, що дослідники також оцінили, скільки часу учасники провели в межах цільового діапазону холестерину ЛПНЩ. Вони виявили, що 53% пацієнтів із групи нижчого цільового рівня ЛПНЩ були в терапевтичному діапазоні в середньому протягом усього часу дослідження. Коли науковці оцінили учасників, яким вдалося перебувати від 50 до 100% часу в цільовому діапазоні ЛПНЩ, відносне зниження ризику становило 36%. «Таким чином, ми можемо припустити, що, якби ми використовували потужніший препарат, наприклад інгібітори PCSK9, щоб бути ближче до 100% часу в терапевтичному діапазоні ЛПНЩ, ми, можливо, мали б більший ефект», — вважає він.
«Наші результати показують, що холестерин ЛПНЩ причинно пов'язаний з атеросклерозом, і підтверджують, що чим нижчий рівень холестерину ЛПНЩ, тим краще для пацієнта», — резюмує він. «Майбутні дослідження мають вивчити ефективність та безпеку зниження рівня холестерину ЛПНЩ до дуже низьких рівнів - менше 55 мг/дл або навіть 30 мг/дл (як це було проведено в дослідженні FOURIER), за допомогою інгібіторів PCSK9 або еквівалентної дози статинів у пацієнтів з ішемічним інсультом через атеросклеротичне ураження артерій», — пояснює доктор Амаренко.
Висновки також перебувають у відповідності до вторинного аналізу досліджень WASID і SAMMPRIS, які мають розвіяти певні побоювання, що зберігаються стосовно ризику внутрішньомозкового крововиливу при зниженні ЛПНЩ до таких низьких рівнів. Проте дослідження TST, визнають автори, не дає чітких відповідей на запитання, які конкретні підгрупи пацієнтів з атеротромботичним інсультом в анамнезі виграють від агресивного зниження рівня ліпідів. «Що таке інсульт без атеросклеротичного ураження великих артерій?» — запитує доктор Амаренко. «Деякі дослідники вважають, що хвороба малих судин є однією з форм атеросклерозу, і більшість пацієнтів з миготливою аритмією, яка дедалі частіше визнається як причина інсульту, матимуть атеросклероз судин серця, а також мозку та великих кровоносних судин».
«Багато, багато пацієнтів з інсультом потраплять до цієї категорії, — погоджується професор Елкінд. — І питання в тому, чи повинні вони розглядатися як кандидати на агресивнішу гіполіпідемічну терапію?» Відповідь на це питання очікуємо почути від наукового світу в майбутньому.
Джерело: Treating LDL to Below 70 Reduces Recurrent Stroke//Medscape. Nov 21, 2019 UA/TAK/0520/0043